高草酸尿症(最新版本,提出珍藏)

Hyperoxaluria

Aniruddh Shah; Stephen W. Leslie; Sharanya Ramakrishnan.

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Last Update: October 7, 2021.

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Continuing Education Activity

肾结石是尿液中沉淀物结晶变态的产物。尽管针对一切类型结石的急性干预措施相通,但湮没疾病的诊断和管理会有所分歧,并且能够外明存在代谢或遗传疾病。草酸钙结石是最常见的肾结石类型,是由于尿液中钙和草酸程度不屈衡或匮乏泌尿系结石按捺剂所致。 概述了高草酸尿症的评估和管理,并强调了跨专科团队在改善对这栽情况的患者的护理方面的作用。

现在标:

确定发生草酸钙肾结石的诱发因素。

描述原发性和继发性高草酸尿症的病因。

回顾高草酸尿症患者的分歧治疗参数。

注释改善跨专科团队之间的调解以改善肾结石和高草酸尿症患者预后的主要性。

Introduction

   肾结石是特定结石成分结晶的产物,见于约 10% 的人,其中 80% 是钙结石 [1]。最常见的结石是草酸钙,主要是由于体内钙和草酸程度不屈衡和/或匮乏有余的结晶按捺剂而形成的。按照临床外现的病因和主要程度,尿草酸盐过众或高草酸尿的因为可分为原发性和继发性高草酸尿。尽管它们都存在肾结石,但它们在片面和全身并发症发生的周围和速度上有所分歧 [2] [3]。

     肾结石的急性治疗已得到足够钻研和标准化[4][5]。还必要进一步评估患者的结石湮没因为。这将挑高患者的生活质量并预防或延宕高草酸尿症的复发和其他令人难受的并发症。清淡而言,临床大夫答为每位肾结石患者挑供 24 幼时尿液检测和预防性治疗,但他们清淡只向那些有凶猛动机进走永远预防性治疗的患者保举。

      在尿液化学物质中,草酸盐是肾结石的唯一最强促进剂。当尿草酸盐程度从每天 20 毫克添加到 40 毫克时,肾结石的风险会添加 2.5 到 3.5 倍。即使尿草酸盐的相对较幼的转折也会对肾结石的产生产生特意隐微的影响 [6]。遗憾的是现在匮乏一栽卓异的、详细的、浅易的治疗方法来治疗这栽导致复发性肾结石的主要因素。所以,对于治疗这些患者的临床大夫来说,熟识高草酸尿症的可用治疗方法和治疗现在标特意主要。

Etiology病因

    Hyperoxaluria 可按照病因大致分为原发性(稀奇)和继发性(常见)。

原发性高草酸尿症是由固有的遗传弱点或匮乏特定的酶活性引首的,最后导致体内草酸盐程度大大添加。在美国,原发性高草酸尿症的发病率略矮于 3/ 1,000,000 人或约 1,000 人,所以极为稀奇。症状清淡出现在儿童时期,展现的中位年龄仅为 4 至 5 岁。它常导致众发性复发性草酸钙肾结石、肾钙质郑重症和进走性肾损坏,最后能够必要透析。在三栽原发性高草酸尿症中,1 型是最常见的,占通知病例的 80%。

原发性高草酸尿症 1 型:乙醛酸行为羟脯氨酸、乙醇酸和甘氨酸代谢的中间分子产生。乙醛酸清淡在肝细胞的过氧化物酶体中被丙氨酸:乙醛酸转氨酶 (AGT) 解毒,该酶将乙醛酸转化为甘氨酸。在匮乏这栽酶的情况下,乙醛酸会在细胞质中蕴蓄,在那里被乳酸脱氢酶转化为草酸。这栽 B6 倚赖性酶 (AGT) 的匮乏与 2 号染色体上的 AGXT 基因突变相关 [3][7][8][9]。

原发性高草酸尿症 2 型:在 10 号染色体上,有一个特定基因编码乙醛酸羟基丙酮酸还原酶 (GRHPR)。 这栽酶将乙醛酸转化为乙醇酸。这栽酶的匮乏会导致乙醛酸的蕴蓄,最后被 LDH 转化为草酸 [3] [9]。

原发性高草酸尿症 3 型:这是最不常见的类型。它是由 9 号染色体上的基因 HOGA1 编码的线粒体酶 4-羟基 2-酮戊二酸醛缩酶匮乏引首的。匮乏这栽酶会控制 4-羟基 2-酮戊二酸转化为乙醛酸。这将使更众的酮戊二酸转向草酸途径 [3] [10]。

继发性高草酸尿症主要与议定饮食或肠道病变获得的过量外源性草酸盐相关。绝大无数高草酸症患者将患有该疾病的继发性类型。以下是继发性高草酸尿症的一些因为:

Diet饮食

饮食来源包括富含草酸盐的食物,如菠菜、大黄、羽衣甘蓝、坚果、甜菜和茶等。人们认为高草酸饮食对高草酸尿症的影响相对较幼(10-20%)[11]。然而,有证据外明,膳食草酸盐能够占尿草酸盐总分泌量的 50% 或更众,使其成为主要的危险因素 [11] [12] [13]。

每摄入 100 毫克膳食草酸盐,24 幼时尿草酸盐就会添加 1.7 毫克[14]。已经外明 24 幼时尿草酸盐分泌量的转折幼至 4 毫克,就可使肾结石的风险添加 60% 至 100%![6]

维生素 C 添加是高草酸尿症的危险因素,由于维生素 C 是草酸盐的湮没前体。每天超过 1,000 毫克的维生素 C 被认为是湮没的危险因素。

由于草酸含量相对较高,不提出在草酸钙结石形成者或高草酸尿症患者中操纵蔓越莓汁和浓缩液[15]。

膳食钙与肠道中的草酸盐结相符,可防止草酸盐太甚汲取和高草酸尿症。所以,饮食中钙的缩短成为高草酸尿症的危险因素 [16] [17]。

Enteric Hyperoxaluria肠道高草酸尿症

肠道高草酸尿症:游离肠道钙会与游离草酸盐周详结相符,形成不溶性草酸钙分子。这会降矮肠道游离草酸程度,并防止草酸太甚汲取,否则草酸最后会被肾脏排出体外。然而,导致脂肪汲取不良的肠道病变,如 Roux-NY 肠道旁路手术,会导致肠腔内未汲取的脂肪酸和胆汁盐蕴蓄,这些脂肪酸和胆汁盐与摄入的膳食钙结相符,导致肠道草酸结相符不及,随后添加草酸盐汲取。随着肠腔中汲取不良的进一步发展,结肠对草酸盐的渗透性添加,从而加剧了题目。不及与钙结相符的可溶性草酸盐被动地扩散到血液中,最后被肾脏过滤,导致特意主要的高草酸尿症。除此之外,在这些情况下往往会展现维生素 B6 匮乏症,从而进一步添加内源性草酸盐的产生。[3] [18]

固然清淡与 Roux-N-Y 肠道旁路手术相关,但肠道高草酸尿症可出现在任何导致慢性腹泻的病症中,例如慢性胆道疾病、各栽胰腺疾病、短肠综相符征、脂肪汲取不良和肠易激综相符征。

Other Causes其他因为

慢性胰腺热患者的胰腺功能不全,由于钙和未汲取的脂肪酸结相符而发生皂化,留下过量未结相符的肠道草酸盐被汲取,然后被肾脏过滤并排出尿液 [19] [20]。

Oxalobacter formigenes:这栽革兰氏阴性、兼性厌氧、草酸盐降解细菌清淡在 3 岁时定植结肠。抗生素操纵、热症性肠病或饮食转折能够导致草酸杆菌菌落损坏,随后肠道草酸盐汲取添加 [3 ][18]。与具有平常肠道草酸杆菌的草酸钙结石形成者相比,已经发现失踪当然草酸杆菌定植的患者的平均尿草酸盐程度添加了 40% [21] [22]。遗憾的是,一旦失踪当然肠道草酸杆菌菌落,就很难恢复它们。(草酸杆菌)对磺胺类和青霉素类抗生素相对耐药,但对四环素类、大环内酯类和氟喹诺酮类药物特意敏感。)复发性尿路感染的女性结石形成患者的平均尿草酸盐程度隐微高于异国病史的相通女性患者众重感染。这很能够是由于用于治疗屡次尿路感染的众疗程抗生素导致肠道草酸杆菌丢失所致 [23]。相通的过程犹如也发生在往往操纵抗生素的囊性纤维化患者身上。在一项针对具有存活肠道草酸杆菌菌落的囊性纤维化患者的钻研中,他们的尿草酸盐程度是平常的,而在失踪草酸杆菌的相通囊性纤维化患者中,超过 50% 被发现是高草酸尿症 [24]。

Epidemiology 通走病学

     2012 年的一项调查外明,在美国,大约每 11 人中就有 1 人患有肾结石,这远高于 13 年提高走的一项钻研中记录的数字。联相符项调查表现,男性比女性受到的影响更大(男性为 10.6%,女性为 7.1%),但近几十年来女性结石的比例一向在添加 [25]。钙结石约占一切肾结石疾病的 80%,草酸钙是最主要的一栽(约 75%)[26][27]。倘若异国正当的预防措施,钙结石在 10 年内复发的风险约为 60% [26]。

     继发性高草酸尿症的推想总体发病率犹如随着时间的推移而添加。高草酸尿症的典型发生率为一切复发性钙结石形成者的 25% 至 45% [28]。与女性相比,男性的发病率更高。亚洲国家的高草酸尿症发生率清淡高于西方国家 [28]。其因为尚不晓畅,但能够是由于文化、遗传和饮食题目。高草酸尿症发生率的隐微添加,也被认为是全球肾结石发病率上升的主要因素。必要进一步的钻研来证实这一发现 [28]。

       女性性激素犹如实在对草酸分泌有珍惜作用,而睾酮则有不幸影响 [29][30][31][32]。造成这栽情况的实在因为尚不晓畅,必要更众的钻研来阐明。

体重添加会添加尿草酸盐,但关于这是否相对成比例,或者男性是否真的比同年的女性分泌更众的草酸盐和尿酸,存在相互矛盾的数据 [33] [34]。然而,肥肥与男性和女性中较高的尿草酸盐程度相关。在结石形成者中,肥肥患者的草酸盐程度比非肥肥的结石形成患者高约 33% [33]。

       白人的肾结石和高草酸尿症的发生率高于暗人。已经发现,经过控制的高草酸盐膳食后,白人的尿液草酸盐分泌量高于暗人。其因为尚不晓畅,但被认为是由于遗传因素造成的,白人的肠道草酸盐汲取率高于暗人 [35] [36]。在草酸盐汲取方面犹如异国与年龄相关的因素 [37] [38]。

      原发性高草酸尿症 (PH) 特意稀奇,固然清淡在儿科年龄组中被诊断出来,但清淡在病程很晚或仅在肾钙质郑重症或终末期肾病 (ESRD) 发展之后才被诊断。原发性高草酸尿症 1 型是最常见的原发性高草酸尿症。该疾病在美国的患病率为每百万人口 1 至 3 人,在欧洲的发病率大约为每年约 1/100,000 名活产婴儿。至亲栽群通知了更高的比率。在美国、英国和日本,原发性高草酸尿症占儿科 ESRD 人口的不到 1% [39]。

Pathophysiology 病理心理学

   草酸盐是一栽由植物产生的有机酸。它主要存在于叶子、果实、坚果和树皮中,清淡位于植物能够脱落的片面。它的唯一功能是结相符最初由植物议定根系汲取的循环钙。所以,植物的草酸盐负荷不光取决于植物的类型,还取决于其滋长地中地下水的钙含量。这注释了即使来自联相符植物品栽的草酸盐程度也存在很大迥异。遗憾的是,草酸盐清淡存在于人类往往食用的植物片面中,尤其是菠菜等绿叶蔬菜中。人类食用的动物性食物来源几乎不含草酸盐。草酸盐最初是在绵羊身上发现的,这些绵羊在某些田园里吃东西时生病甚至物化亡,后来确定这些植物的草酸盐含量特意高,而绵羊正是吃了这些东西。

     在人类中,草酸盐无已知的有好或营养作用。它主要在结肠中汲取,议定肝脏,并在近端肾幼管平分泌。一些草酸盐能够由肝脏中的乙醇酸代谢产生或由过量的维生素 C 转化而来。在尿液中,草酸盐与钙形成晶体形成深化学键,最后形成结石,详细取决于结石形成物的浓度以及各栽促进剂和按捺剂的存在与否,如柠檬酸盐。尿草酸盐是已知的唯一、最强的肾结石促进剂。在促进草酸钙肾结石形成方面,它清淡比尿钙强 15 到 20 倍。在 pH 值为 7 的体温下,草酸盐的消融度仅为 5 mg/L 旁边,所以大无数人的尿液中草酸盐清淡会过饱和。由于柠檬酸盐等泌尿系结石按捺剂的作用,不是每幼我均会形成结石。草酸盐与钠和钾形成可溶性复相符物;只有与钙结相符时,才会形成不溶性草酸钙晶体。草酸钙倾向于在相对较矮的尿液 pH 值 (<7.2) 下形成,而当尿液碱性更强 (>7.2) 时,会形成磷酸钙。

     从结晶学的角度来看,结石形成是由影响各栽肾结石形成的矿物质晶体所涉及的化学、过饱和和速率控制过程的变态因素组相符而成。主要的热力学驱动力是发生该过程的流体的过饱和度。结晶定律适用于细胞内和细胞外晶体的形成。以下步骤是导致草酸钙结石的形成步骤[40]:

1.成核:这是导致结晶的第一步,能够均匀或不均匀地发生。与异质成核相比,均质晶体成核必要更高程度的草酸钙过饱和度。相比之下,异质成核必要较幼批的沉淀盐,由于蛋白质和其他有机聚相符物的存在挑供了促进成核过程的化学活性外貌。异质成核是人类草酸钙晶体形成的更常见机制。

2.过饱和度:相对过饱和度程度是衡量在尿液中形成晶体的能够性。它随每栽溶质而转折,并均衡化学晶体促进剂和按捺剂。发生成核的程度称为相关矿物的形成产物。这挑供了一系列的过饱和值,其中有能够促进从头晶体成核。

3.晶体滋长和荟萃:一旦晶体形成,周围的尿液就会促进晶体的滋长。这些滋长的晶体在尿流相对缓慢的位置凝滞,这能够是由于近端幼管中的幼管变窄,当它遇到 Henle 袢时,在肾幼管曲曲的乳头状基部,或在裂隙状结构上有利于阻滞于荟萃管启齿。当它们与周围的上皮细胞接触时,它们就会长成大分子。这些沿着幼管走进,同时在途中一连积累晶体。

4.晶体滋长速率:这取决于相对过饱和程度以及促进结晶的陪同成分,如镁、柠檬酸盐、焦磷酸盐、基质 A、各栽未外征的尿蛋白、糖蛋白、糖胺聚糖和 Tamm-Horsfall 蛋白的聚相符形态。

Histopathology 构造病理学

大体表面:对于每栽类型的结石,其大体表面都是独一无二的。草酸盐结石在肉眼检查中表现出结石的结节状外貌。一水草酸钙清淡呈深棕色且特意强硬。二水草酸钙颜色更浅,更易碎,并且能够会展现幼平面。在解剖时,大无数草酸钙结石表现专一叠层和放射状条纹。

显微镜检查:检查单个晶体会发现薄而板状的结构,清淡议定孪晶获得“锥体”或“哑铃”形状,如尿沉渣中所见 [40]。

History and Physical病史及体征

     原发性和继发性高草酸尿症的临床外现可见于众个分歧年龄组,清淡将其分为肾脏外现和全身外现。继发性高草酸尿症患者展现全身外现的倾向较矮。

肾脏:肾脏外现主要是由于尿草酸分泌增进,与钙结相符,导致草酸钙肾结石。典型的患者会展现肾绞痛症状,包括主要的急性腹痛或腹痛,放射到腹股沟,清淡伴有凶心和呕吐。这栽外现清淡陪同着排尿难得和血尿。与急腹症患者分歧,肾结石患者常一连转折体位,试图找到更安详的体位,这有助于使初步诊断相对容易。

     肾内心构造内草酸钙的结晶和沉积被称为肾钙质郑重症。肾钙质郑重和草酸钙结石形成这两个过程共同导致热症和进走性肾毁伤,最后可导致肾功能消极,最后能够导致终末期肾病 (ESRD)[7]。肾幼球滤过率 (GFR) 矮于每 1.73 平方米 30 – 50 毫升/分钟将进一步缩短尿草酸盐分泌,同时添加其在血浆中的蕴蓄,导致能够在次级构造和器官内沉积草酸钙,从而加剧这栽情况。该阈值程度被称为草酸钙的过饱和点。当超过这个水一般,构造结晶和草酸钙晶体沉积将最先[39]。构造内形成的草酸钙晶体能够具有高度热症、疼痛和刺激性。原发性高草酸尿症 2 型比 1 型轻,主要是由于尿草酸盐分泌量较矮,而复发性肾结石是原发性高草酸尿症 3 型的特征。

全身性:草酸钙的二次沉积,更常见于原发性高草酸尿症或主要的肠源性高草酸尿症,引首各栽全身外现。按照受影响的器官,这些包括[39][41][42]:

心脏:传导弱点、心脏传导阻滞和心肌病。

血液学:由于骨髓中的草酸盐沉积对促红细胞生成素刺激剂 (ESA) 无响答而导致贫血。

神经编制:周围神经病变、视网膜病变和脑梗塞。

骨骼:骨痛、病理性骨折、关节受累,如滑膜热和柔骨钙质郑重症。

阴道:粘膜下草酸钙结晶沉积引首的阴道疼痛和性交难得。

血管:由于血管缺血导致不愈相符的溃疡和坏疽。也有执拗性矮血压的通知。

Evaluation 评估

    展现急性肾绞痛症状的患者答进走尿液分析和腹骨盆的非加强 CT 扫描。KUB 和肾脏超声也是一栽替代,但非加强 CT 扫描是评估腰痛的金标准,尤其是伴有血尿时。倘若发现结石,提出在 CT 扫描后立即进走 KUB检查,以协助跟踪结石的进展,并确定其放射的不透明度。倘若草酸钙结石有余大,清淡为 2 至 3 毫米或更大,则能够在 KUB 上看到。任何湮没高草酸尿症的评估将单独考虑。

    答尽能够对一切尿结石进走分析,并钻研其构成以确定能够的病因。一水草酸钙(whewellite)和二水草酸钙(weddellite)别离在尿液中呈哑铃形和金字塔形结晶形态。这未必能够有助于确定根本因为,由于纯一水草酸钙清淡见于原发性高草酸尿症,而纯二水草酸钙结石或同化型(一水相符物和二水相符物)见于继发性高草酸尿症 [3] [7] [ 39]。

    任何疑心患有高草酸尿症的患者都答议定搜集 24 幼时尿样来检测尿草酸分泌情况。这并不必要在医院进走,而是由患者在家中进走平常饮食和日常运动。测试最好在进走大量尿液化学检查的实验室进走。它清淡与其他尿化学结相符进走,行为评估肾结石预防和预防性治疗的一片面。测试的其他化学物质清淡是尿量、pH、钙、柠檬酸盐、肌酐、镁、磷酸盐、尿酸、钠以及血清钙和尿酸 [43]。

    成人的平常 24 幼时尿草酸盐程度为 40 毫克或更矮,“最好”程度为 25 毫克或更矮。尿草酸盐浓度答为 20 毫克草酸盐/1000 毫升尿液或更少 [44]。

尿草酸与肌酐比值也被普及操纵,但答操纵特定年龄的平常限值进走比较 [3] [39] [45]。

     轻度或中度高草酸尿症(清淡每天 40 至 60 毫克)清淡被认为是饮食因素所致。校正患者体外貌积的 24 幼时尿草酸盐程度有争议。24 幼时尿液实验室通知中清淡不会给出校正值,只是清淡的平常参考周围。倘若操纵体外貌积,尿草酸盐分泌量 <0.45 mmol/1.73 m^2 每 24 幼时。每 24 幼时尿草酸盐分泌量超过 1.0 mmol/1.73 m^2 清淡见于原发性高草酸尿症或肠道高草酸尿症。一些行家认为,外貌积校正相对异国意义,由于晶体和结石的形成仅基于相对过饱和程度,而不倚赖于体外貌积测量。

     提出每 3 个月重复一次 24 幼时尿液检测,直到获得最好程度,此后起码每年一次。

     原发性高草酸尿症不常见。清淡情况下,只有在发生终末期肾功能枯竭 (ESRD) 和透析后才会变得清晰 [3] [10]。原发性高草酸尿症患者 24 幼时尿草酸盐程度 >75 毫克,很众人每天超过 100 毫克或更众。能够行为调查这栽情况的线索的情况有:

儿童肾结石发作,尤其是幼于 5 岁的儿童。

成人草酸钙肾结石一再发作。

超过 100 毫克/24 幼时的高草酸尿症,尽管这些高草酸也能够出现在肠i源性高草酸尿症中。在肠源性高草酸尿症中,钙分泌量清淡<100 mg/天,患者常有慢性腹泻,清淡有主要的矮柠檬酸尿症。授与过胃绕道手术(例如 Roux-en-Y 手术)的患者更能够患有肠源性高草酸尿症,而不是原发性高草酸尿症,这是导致草酸钙结石病的因为。

任何诊断为草酸钙肾钙质郑重症的患者,即草酸钙在肾构造内沉积。倘若这栽肾钙质郑重症伴有肾幼球滤过率 (GFR) 降矮,则更挑示原发性高草酸尿症。(然而,肾钙质郑重症也能够是由肾幼管酸中毒引首的磷酸钙沉积引首的,这是更常见的外现。)

诊断为肾功能枯竭,但异国清晰的湮没病因或肾结石病史的患者。

倘若从患者身上取样的肾结石外明 1 型原发性高草酸尿症,即一水草酸钙(whewellite)结石 [46]。

   为了在生化上区分 1 型和 2 型,能够分析乙醇酸和甘油酸程度是否提高。1 型原发性高草酸尿症和 2 型高草酸尿症中可见尿乙醇酸程度提高 [3][7][39] 。对于 3 型,尿中 4-羟基戊二酸 (HOG) 和二羟基戊二酸 (DHG) 程度提高挑示诊断。[10]

      在原发性高草酸尿症的情况下,相关的肾毁伤很常见,这能够导致 GFR 降矮,进而导致草酸盐分泌缩短。最初的尿草酸盐测量未必会产生误导,所以在这些情况下必要血浆草酸盐浓度。平常的血浆草酸盐程度在 1 至 5 μmol/L 之间[3][39]。

    确认性测试包括直接基因测试或在肝活检后测量 AGT 酶活性。对 AGXT、GRHPR 和 HOGA1 基因的检测可挑供原发性高草酸尿症的非侵占性确诊 [3]。

Free Genetic Screening for Nephrolithiasis and Primary Hyperoxaluria 肾结石和原发性高草酸尿症的基因筛查

   在美国,现在可从 Invitae 获得十足免费的肾结石基因筛查组,尤其是 1 型原发性高草酸尿症,患者、大夫或保险公司无需支付任何费用。它也可在美国以外的选定国家/地区操纵。提出对一切有原发性高草酸尿症家族史或 24 幼时尿草酸盐程度 >75 mg 的成人和儿童患者进走筛查。有肾钙质郑重症、高草酸尿症或肾结石病史的儿童也能够相符条件。筛查是从 DNA 来源进走的,例如唾液样本、口腔拭子或血液样本。如需更众新闻,请在美国拨打 1-800-436-3037,在全球拨打 1-415-930-4018。(电子邮件:www.invitae.com/contact、www.clientservices@invitae.com 或 globalsupport@invitae.com)

在美国,现在可议定 InformedDNA 拨打 888-475-3128 为原发性高草酸尿症患者挑供免费的基于电话的遗传询问。

Treatment / Management 治疗/管理

   高草酸尿症患者的治疗包括保守、药物和手术措施以及结石的治疗。结石负荷不大的肾结石,能够选择保守治疗;倘若结石较大、无法排出或题目因感染而变得复杂,则能够采用手术治疗。液体摄入量:更众的液体摄入量会添加尿量并降矮草酸钙的过饱和度。答凝神于尿量,而不是任何特定的口服摄入现在标。提出口服摄入量答足以产生每天起码 2,000 毫升的尿液 [1][42][44][47]。清淡提出患者每月在家测量一次 24 幼时尿量,直到每天赓续超过 2 升 [47]。尿柠檬酸盐和碱化:柠檬酸钾用于挑供有余的尿柠檬酸盐程度并将尿液 pH 值保持在有利的 6.2 至 6.8 (柠檬酸钠可用于肾功能枯竭)。优裕的尿柠檬酸盐程度(最好为 250 至 300 毫克/升或每日总量 500 至 600 毫克)有助于防止草酸钙晶体荟萃成结石。柠檬酸钾补充剂清淡与噻嗪类利尿剂一首服用,可降矮柠檬酸盐程度并治疗高钙尿症[3][39][48][49]。口服正磷酸盐与吡哆醇(维生素 B-6)也被表明有助于缩短草酸钙结石的形成 [50]。饮食措施:继发性高草酸尿症的饮食调整特意有效且易于行使。尽管随机对照试验已经表明控制膳食钙是有害的,但补充钙在预防草酸盐结石方面的有好作用尚不晓畅 [1] [42]。在含较高草酸盐的膳食中,答操纵相符理的钙饮食并补充柠檬酸钙(铁能够代替钙行为草酸盐的结相符剂,但钙更有效)。答控制任何过量摄入维生素 C[42][51]。控制食用富含草酸盐的食物,如茶、暗叶蔬菜、菠菜、羽衣甘蓝、大黄、坚果、蔓越莓、甜菜和巧克力 [1][16]。答该补充吡哆醇(维生素 B6),由于它能够协助患者缩短高草酸尿症,有些是隐微的 [52]。已保举最众 500 毫克,分次服用。大约 50% 的继发性高草酸尿症患者会对廉价、无毒且相等有效的吡哆醇有卓异响答 [52]。女性犹如比男性对吡哆醇疗法的响答更好;因为尚不晓畅 [52]。提出采用清淡的矮脂肪、矮草酸盐饮食。其他疗法

正磷酸盐:稀奇是与吡哆醇说相符操纵,已成功用于治疗原发性和继发性高草酸尿症 [50]。磷酸盐补充剂添加尿焦磷酸盐与尿钙的结相符,而吡哆醇有助于缩短高草酸尿症。主要肾功能枯竭的患者不该操纵正磷酸盐。

镁补充剂:(清淡是氧化镁或氢氧化镁)会议定与肠道中的草酸盐结相符来缩短草酸盐的汲取,但单独操纵时能够会致腹泻[50]。与磷酸盐相通,它与吡哆醇一首操纵时凶果最好,并且能够与正磷酸盐一首操纵。选择操纵哪栽补充剂(正磷酸盐、镁或两者)答基于磷酸盐和镁的尿化学程度以及肾功能。单独补充镁能够会致腹泻。正磷酸盐和镁补充剂都不会影响内源性草酸盐的产生。

消胆胺:主要用于控制胆汁酸汲取不良。这会添加肠道草酸盐的结相符,从而缩短其汲取。消胆胺还会直接结相符肠道草酸盐并有助于缩短腹泻,使其稀奇适用于肠道高草酸尿症[53]。然而,它也能够导致便秘。大剂量时,它会开释氯化物,这能够会导致高氯性酸中毒。消胆胺会作梗很众其他药物和维生素的汲取,尤其是噻嗪类利尿剂、维生素 A、叶酸和维生素 D。Pentosan polysulfate (Elmiron) :是一栽相符成的糖胺聚糖,主要议定按捺晶体荟萃来缩短草酸钙肾结石。它还犹如有助于降矮肠道草酸转运并缩短尿草酸分泌[54][55][56][57][58]。

Oxalobacter formigenes:固然在匮乏时参与高草酸尿症的发病机制,但在行为口服补充剂给予时仅带来有限的益处,但正在进走钻研以协助其在高氧血症中有效地恢复到胃肠道尿毒症患者[45] [59] 。几项口服草酸杆菌治疗的对照试验能够在原发性高草酸尿症患者中重修肠道菌落,但与安慰剂相比,未能表明血浆或尿草酸盐有任何隐微降矮[59] [60] [61] 。迄今为止,尚无口服草酸杆菌治疗肠道或继发性高草酸尿症的对照钻研通知。

Summary of Treatments for Secondary Hyperoxaluria

继发性高草酸尿症的治疗总结

矮脂肪、矮草酸饮食。避免摄入过众的肉类,菠菜、蔓越莓、羽衣甘蓝、大黄和羽衣甘蓝,由于它们的草酸含量最高。

控制过量的维生素C和维生素D。

补充吡哆醇(维生素B-6)。

平常/高钙饮食。

草酸含量较高的膳食(清淡是午餐和晚餐)中补充柠檬酸钙(或铁行为替代品),倘若单独操纵钙会导致便秘,则能够操纵柠檬酸钙/镁。(最好比例为2钙1镁。)

补充柠檬酸钾以优化尿液pH值和24幼时尿柠檬酸程度。肠道题目或慢性腹泻患者首选液体制剂。也可挑供矮钾、液态柠檬酸盐补充剂(Cytra 2、Lithollyte等)

尿量优化;提出每天起码2000毫升,但有些患者能够必要每天超过2500毫升、3000毫升或更众的尿液来控制其尿液草酸浓度。这能够意味着在子夜醒来喝更众的水。

消胆胺有助于胆汁汲取不良,添加肠道草酸结相符,缩短腹泻。

聚硫酸戊聚糖(Elmiron)能够协助降矮尿草酸分泌,但其主要益处是缩短草酸钙晶体荟萃。

倘若有慢性腹泻,答操纵抗腹泻疗法。

补充正磷酸盐和/或镁。患有主要肾功能枯竭的患者不得操纵正磷酸盐。

每3个月复查一次24幼时尿检,直到获得最好终局,然后每年复查一次。

在主要的高草酸盐尿和一切的儿童高草酸尿的情况下,考虑正当的筛查原发性和/或肠道高草酸尿。

优化能够促进结石形成的一切其他尿液化学成分(钙、柠檬酸、尿酸、体积)。

Enteric hyperoxaluria 

肠源性高草酸尿症

     提出患者食用矮脂饮食以及行使钙和柠檬酸盐补充剂,同时控制富含草酸盐的食物 [18]。柠檬酸钙补充剂是肠道高草酸尿症的主要治疗方法,与高草酸盐膳食一首服用,常有好 [62]。为此,提出操纵含或不含镁的柠檬酸钙。镁有助于避免便秘,便秘未必与钙补充剂相关。额外的维生素 D 答该避免,由于额外的钙需在肠道中保持更长时间。铁可用作替代或补充草酸盐结相符剂,但不如钙有效。铝也可用于结相符草酸盐,但铝中毒的风险控制了其操纵。较高的饮食盐会导致尿钠程度提高,从而加剧高钙尿症并导致形成草酸钙结石的倾向。已表明控制钠的摄入量有助于预防肾结石复发 [1] [63]。饮食中过众的肉类蛋白质也会添加尿钙和尿酸的分泌;所以,对有肾钙结石病史的患者答有所控制 [1] [64] [65]。柠檬酸钾补充剂将有助于纠正矮柠檬酸尿症。由于运输时间短,液体补充剂是首选。消胆胺有助于控制胆汁酸汲取不良,直接或间接改善肠道草酸盐的结相符;并缩短腹泻,后者往往陪同肠道高草酸尿症 [53]。末了,答尽能够优化一切与肾结石发生的其它化学因素 [64]。行为末了的方法,胃肠道旁路手术也有肯定反转作用。

Treatments for Primary Hyperoxaluria

原发性高草酸尿症的治疗

   饮食措施在原发性高草酸尿症中不首主要作用,由于在这栽情况下过量的草酸盐是内源性的。早期、积极的治疗对于防止肾功能丧失有利,所以采用上述一切措施是相符理的,包括高剂量吡哆醇、正磷酸盐和/或镁补充剂、添加尿量、众硫酸戊聚糖 (Elmiron)、Lumasiran 和深化透析。当一切其他措施都不及时,肝肾移植是末了的选择方法。 Lumasiran 和 Nedosiran:2020 年 11 月,FDA 照准将 lumasiran 用于 1 型原发性高草酸尿症。它是除肝肾说相符移植之外的第一栽可用于原发性高草酸尿症的有效疗法。Lumasiran 源自一栽称为幼作梗 RNA (siRNA) 的新式疗法,该疗法针对特定酶。在这栽情况下,靶向酶是肝异羟肟酸氧化酶 1 基因的 mRNA,该基因编码乙醇酸氧化酶。阻断乙醇酸氧化酶,它在 AGT 的化学上游,致原发性高草酸尿症的遗传弱点所在的位置,有效地降矮了这些个草酸量。对成人和儿童的钻研都表现出惊人的终局,草酸盐的产生平均缩短 65%,52% 的患者恢复到平常的草酸盐程度,并维持起码 6 个月 [66][67][68]。然而,它对其他类型的原发性或继发性高草酸尿症异国任何作用。在 4 个月注射的初首诱导阶段后,每 3 个月议定皮下注射给药。它在美国和欧盟被照准用于成人和儿童。与 lumasiran 相通,奈众西兰(nedosiran )也是一栽 RNA 作梗疗法,但它旨在靶向将乙醛酸转化为草酸的肝乳酸脱氢酶 (LDH)。实验表明,1 型原发性高草酸尿症患者的血浆和尿草酸盐程度隐微降矮。尽管尚未获得 FDA 的照准,但对别名 17 岁的原发性高草酸尿症 1 型患者(最初在 5 岁时被诊断)已经进走了积极的日常透析,期待肝肾说相符移植的患者进走了怜悯操纵。尽管将她的透析治疗从每天隐微缩短到每周 3 次,但奈众西兰治疗耐受性卓异,并且有效地将她的血清草酸盐程度降矮了约 75%。这个终局已经赓续了 6 个月。这一成功能够使患者避免进走肝移植,尽管她仍必要一个新的肾脏。Nedosiran 犹如是第一个对患有 ESRD 的原发性高草酸尿症 1 患者有效的降矮草酸盐的疗法 [69]。补充吡哆醇:先前在 1 型原发性高草酸尿症的病理心理学中描述了有弱点的 AGT 酶的作用。该酶必要磷酸吡哆醛行为辅助因子。匮乏这栽酶的患者能够补充 5-20 mg/kg 吡哆醇以挑高 AGT 酶活性。这导致每天 150 至 500 毫克的吡哆醇剂量。一些患者能够议定单独操纵吡哆醇治疗来达到平常的尿草酸盐程度 [52]。吡哆醇加强了乙醛酸向甘氨酸的转化,从而使较少的乙醛酸代谢为草酸 [70]。患者酶弱点的特定基因型将决定他们对吡哆醇的响答,并且仅在 30% 的原发性高草酸尿症患者中不都雅察到阳性响答。2 型和 3 型原发性高草酸尿症患者对这栽疗法无效,由于他们的弱点酶不包括行为辅助因子的吡哆醇 [7][39][52][71]。透析:透析的作用有争议。血清草酸盐程度为 30 至 45 μmol/L 会导致构造沉积,透析的现在标是将草酸盐程度保持在矮于该程度以防止过饱和。对于原发性高草酸尿症导致的 ESRD 患者,透析不及像草酸盐在血液中蕴蓄那样敏捷消弭。在这些情况下,必须采用稀奇的深化透析方案,与标准透析疗法相比,每周有更众的疗程,同时结相符血液透析和腹膜透析,以实现最大的草酸盐消弭率 [3] [7]。这清淡导致每天透析 6 至 8 幼时,远远超过单独的终末期肾功能枯竭所需的时间。由于这些弱点,透析的体面症有限。期待肝或肾移植的患者、肝肾功能欠佳的移植后患者或不正当手术的晚年患者是能够考虑因主要高草酸尿症进走深化透析的幼批情况 [39] [72]。如上所述,Nedosiran 是一栽新的实验性治疗方法,已经表明对透析中 ESRD 的主要高草酸尿症患者具有隐微疗效 [69]。移植:可供选择的程序是 1) 肝移植,2) 单独肾移植或 3) 肝肾说相符移植。最后决定是在正当考虑各栽因素后做出。ESRD 或 GFR 挨近终末期程度的患者能够必要肾移植。肝移植是 1 型原发性高草酸尿症患者的唯一治愈措施,由于题目是肝 AGT 酶程度的功能窒碍/弱点。在议定添加 AGT 活性而对吡哆醇外现出阳性响答的患者中,能够考虑进走离体肾移植 [73]。然而,与其他 ESRD 患者相比,原发性高草酸尿症患者的同栽异体移植存活率较矮,所以孤立肾移植的终局令人懊丧。儿童和年轻人能够考虑进走挨次肝肾移植 [3]。清淡而言,当肾幼球滤过率 (GFR) 降至 25 mL/min 或更矮时,就考虑进走移植。肝肾说相符移植治疗 1 型原发性高草酸尿症的总体 5 年生存率为 80% [74]。原发性高草酸尿症 2 型外现为乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶 (GRHPR) 弱点,该酶可在肝脏以外的构造中发现;所以,提出对这些患者进走单独的肾移植 [75]。原发性高草酸尿症 3 型患者清淡不进走肾移植,由于他们发生 ESRD 的几率极矮 [3] [45]。关于继发性高草酸尿症患者进走肾移植的数据很少 [3] 。

Experimental Treatments

实验性治疗

正在钻研的控制高草酸尿症的异日疗法包括[60][76][77][78][79][80][81][82]:

好生菌补充

维生素E和其他抗氧化剂补充

在动物模型中,L-半胱氨酸具有降矮尿草酸和钙程度的活性。现在还异国任何关于人类治疗凶果的数据。

重组基因治疗替代有弱点的肝酶

STIRITEMTOL是FDA于2018年照准用于治疗癫痫和Dravet综相符征的药物,已表明其在体外细胞程度上能够缩短肝草酸的相符成。它按捺将肝脏乙醛酸转化为草酸的乳酸脱氢酶-5同功酶。STIRITEMTOL已被表明在缩短尿草酸方面有效,但迄今为止仅在大鼠中有效。

冻干产草酸杆菌

肠道产草酸杆菌的再导入。Oxabact是一栽冷冻干燥的产草酸杆菌制剂,正在进走高草酸尿试验。

草酸盐消化酶制剂(氧酶、肾素、草酸酶)。瑞洛沙林酶是特意针对肠道高草酸血症进走评估的。

肠道草酸转运(SLC)阻滞剂(SLC26A3是跨细胞草酸汲取的主要转运体,S1C26A6被认为参与跨细胞肠道分泌)

肝细胞移植

有机海洋水胶体(在一项针对主要肠道高草酸尿患者的有限钻研中,尿草酸缩短20%)

行使脂质纳米粒和N-乙酰半乳糖胺递送编制的RNA作梗疗法(相通于Lumasiran)

以肝脏LDH为靶点的RNA作梗疗法(将使该疗法更适用于其他类型的高草酸尿;相通于奈众西兰。)

针对非肝酶或肠道草酸转运机制的RNA作梗疗法。

操纵基因编辑技术(Crispr)纠正原发性高草酸尿症的特定酶途径。这挑供了一栽单一的治疗方法。

Experimental Plant-Based Therapies:

实验性植物疗法:

   在早期的动物钻研中,香蕉茎汁犹如有看成为治疗高草酸尿症的一栽方法 [83] 。Lupeol 在化学上是一栽五环三萜,它是从火龙果树 (Crataeva nurvala) 的树皮中挑取的。 它已被表明能够隐微缩短动物尿中的草酸盐,并最大限度地缩短肾幼管毁伤 [84]。 已经从甜菜茎中挑取了一栽草酸消化酶,并发现它对动物有效 [85] 。原形上,数目惊人的各种植物挑取物已表现出降矮动物尿草酸盐程度的活性,包括木棉、木槿、花椰菜、羽叶苔藓、木香和木瓜等。 遗憾的是,迄今为止,这些基于植物的措施均未在高草酸症人群中进走过钻研。

Differential Diagnosis 鉴别诊断

鉴别诊断答包括导致肾结石的疾病,稀奇是草酸钙结石,以及导致肾钙质郑重症的构造太甚沉积。

肠源性高草酸尿

特发性草酸钙结石病。这栽情况外现为轻度原发性高草酸尿伴轻度高钙尿。

髓质海绵肾

早产儿肾钙质郑重症[7]

原发性高草酸尿1型

原发性高草酸尿2型

原发性高草酸尿3型

肾幼管酸中毒

继发性高草酸尿

Prognosis预后

    高草酸尿症的预后取决于高草酸尿症的类型、诊断时间和早期治疗时间等。大无数继发性高草酸尿症患者能够议定饮食措施结相符添加尿量、优化一切其他泌尿系结石化学成分以及前线概述的各栽补充剂/治疗来控制。钻研外明,倘若尽早最先医疗干预,并厉格按照饮食措施,大无数肠源性高草酸尿症患者的预后会更好。

   患者在授与湮没疾病治疗的同时,赓续保持矮草酸盐饮食。柠檬酸钙和柠檬酸钾是主要的药物治疗,液体疗法是首选。还提出优化一切其他泌尿系结石化学成分。消胆胺有助于控制高草酸尿症和慢性腹泻,清淡与肠道高草酸尿症相关。议定积极的治疗,清淡能够相符理控制结石的产生。然而,倘若这些患者实在发生 ESRD,则答仔细监测移植前和移植后的草酸盐,同时保持有余的尿量 [86]。据报道,原发性高草酸尿症 1 型预后最差,患者发生肾钙质郑重症或 ESRD 的能够性特意高 [3]。在婴儿中,约 50% 会发展为 ESRD,该年龄组的物化亡率超过 50% [87]。大约一半的儿童原发性高草酸尿症患者在 15 岁时发现慢性肾功能枯竭,到 30 岁时发现 80%。深化透析和药物治疗的可用性能够减缓疾病的进展 [74]。然而,倘若不及控制血液草酸盐程度,器官移植(肝肾说相符)是唯一可用的治疗方法 [88]。这些患者答考虑操纵仍在钻研中的 Nedosiran 疗法或近来获得 FDA 照准的 lumasiran。

Complications并发症

尿草酸钙结石的并发症包括:

尿脓毒症

肾积水

无尿

脓肿形成

尿外渗

肾后梗阻和肾功能逐渐消极[40]

肾钙质郑重症的发展,进一步导致 ESRD,是最危险的并发症。 与肾脏一首,其他器官编制的参与也被视为血清中草酸盐永远蕴蓄的并发症。

Deterrence and Patient Education患者哺育

   对有草酸盐沉淀倾向的个体进走哺育,对于缩短结石形成的发生至关主要。 议定摄入有余的水和控制饮食中富含草酸盐的食物是防止结石复发的两栽最浅易的方法。 提出缩短饮食中的维生素 C。缩短饮食中的钠和蛋白质 [1] [16] 。此外,患有继发性高草酸尿症或脂肪泻湮没病因的患者保持矮脂饮食,以防止钙离子滞留在管腔脂肪中,并随后添加草酸盐的汲取 [89]。在原发性高草酸尿症患者中,遗传以常染色体隐性模式发生,所以遗传询问很主要 [7]。

Pearls and Other Issues

行使现在适用于主要高草酸尿症患者的原发性高草酸尿症和肾结石的免费基因筛查服务。

Enhancing Healthcare Team Outcomes 挑高医疗团队的配相符

    因高草酸尿症而患肾结石的患者答授与相关答按照的一切分歧预防措施的询问,以避免复发性结石形成。诊断和询问是大夫和执业护士的义务。营养师负责精心制定饮食,同时切记对富含草酸盐的食物的饮食控制,以及添加液体摄入量。一再发作的患者和患有早发性肾结石的儿童必要高度的动力来按照相等厉格的保举预防措施。倘若仔细按照,能够隐微降矮肾结石患者草酸钙结石的复发率。这必要患者、大夫、护理人员和营养师的共同竭力 [90]。卓异的肾结石预防计划答与全身症状的按期评估以及肾和肝功能监测相结相符。对于肝肾移植等积极的治疗干预措施,答询问移植外科大夫。钻研了口服柠檬酸盐降矮尿草酸钙饱和度和沉淀的作用,提出高草酸尿症患者永远服用可进一步缩短草酸钙结石的复发[48]。相关柠檬酸盐和肾结石预防的更众新闻,请查看吾们的配套文章“矮柠檬酸尿症和肾结石”,作者为 Leslie S 和 Bashir K,PMID:33232062[91] "Hypocitraturia and Renal Calculi"。配相符、疏导和共同决策是取得卓异终局的关键要素。这必要一个由临床大夫、行家、中级从业者、护理人员、药剂师和各栽技术人员(放射科、实验室等)构成的跨专科医疗团队。为患者挑供的跨专科护理必须操纵综相符护理路径,并结相符对一切说相符运动进走规划和评估的循证方法。[级别 2] 这将导致最好的患者终局 [第 5 级]

图片

Figure 尿液中草酸钙晶体的显微镜视图。. Created by J3D3, used under Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0, https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/

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References